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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
德银中国区总经理朱彤：看好中国绿色金融与可持续投融资发展前景******
【跨国企业在中国】
编者按： 走进在华跨国企业，听外企老总谈“中国式现代化机遇”、释“经济全球化之道”。中新网北京11月4日电 题：德银中国区总经理朱彤：看好中国绿色金融与可持续投融资发展前景
中新财经 宫宏宇
“德银是在中国改革开放，特别是金融和资本市场开放过程当中非常大的受益者，也是一个非常积极的参与者。”
11月4日，德意志银行中国区总经理、德意志银行(中国)有限公司董事长朱彤接受中新财经专访时如是说。
当日，恰值德国总理奥拉夫·朔尔茨就任以来首次访华。对此，朱彤高兴地表示，特别高兴看到德国和中国高层之间的往来越来越密切，中德经贸关系也在不断加强。
同时，她表示，德银看好中国资本市场，包括绿色金融与可持续投融资的发展前景。“德银有意在中国银行间市场发行熊猫债，也已经向中国人民银行提交了正式的申请。中国人民银行对此表示欢迎。”
访谈实录摘要如下：
中新网：德国总理朔尔茨就任以来首次访华。作为随行企业之一，德意志银行如何看待中德在金融等领域间的合作？有哪些新的发展计划？
朱彤：今天是个好日子，正好是德国总理率领德国工商企业代表团访华的日子，我们也特别高兴看到德国和中国高层之间的往来越来越密切，中德经贸关系也在不断加强，在全球复杂的地缘政治的背景下，中德之间保持和发展互利互惠的合作，对我们双方都是至关重要的。
在今天这个好日子里，我也很高兴地宣布一个好消息，德意志银行有意在中国银行间市场发行熊猫债，我们也已经向中国人民银行提交了正式的申请。中国人民银行对此表示欢迎，将于近日受理我们的申请。德银这一举动也表示了德意志银行看好中国资本市场，代表着对中国长期的承诺，也会为德意志银行在中国的发展带来新的动能。
中新网：德意志银行进入中国市场已有150年，您认为德意志银行在华百余年的发展里有哪些“变”与“不变”？
朱彤：德意志银行在150年前，也就是1872年第一次来到中国。先说“不变”，用时髦的话来讲，我们的初心和使命始终不变。德意志银行成立的初心不是为了服务在德国的德国企业，而是为了服务走向全球的德国企业。德银的初心就是成为一家国际化的银行。
1872年，也就是德意志银行成立两年后，就跟随着德国企业来到了中国远东市场。150年之后的今天，德国总理率领的工商企业代表团访华，有12位企业巨头，德银集团CEO克里斯蒂安·泽温(Christian Sewing)也在其中。这次他也是随同我们最重要的德国的企业家客户来到了中国，这一点也反映了我们的初心和使命一直没有改变，也就是跟着我们的客户走向世界。
另一个没有变的就是德意志银行对中国的承诺。在成立150周年之际，我们要着眼的是未来的150年。不管国际风云如何变化，我们对中国的承诺不会改变。
说到变，最重要的一点是随着中国的发展，特别是改革开放和近五至十年以来，中国开放的步伐越迈越大，对外资金融机构的开放力度越来越大，德银因此有了更多的新业务和机会，也有更多的外国机构投资者进入中国的资本市场。
此外，随着中国在全球化当中的分量越来越重，中国越来越融入全球经济，中国很多企业也成长为跨国企业，变成了中国的跨国公司，越来越走向世界。德银作为一个在全球覆盖80多个市场、根基深厚的全球性银行，有独特的优势服务好走向全球的中国客户。
中新网：作为中国改革开放的见证者和受益者，德银在华取得了哪些成绩？是如何做到的？
朱彤：德银确实是在中国改革开放，特别是金融和资本市场开放过程当中非常大的受益者，也是一个非常积极的参与者。从2018年开始的5年间，德银每年都有好消息，每一年都有新的执照或是资格获批。
例如，2019年，德银就成为中国银行间债券市场A类主承销商资格获批的两家外资行之一。此后，2020年、2021年及2022年，德银在银行间市场交易商协会债券承销规模排行中位列外资行榜首。同时，德意志银行也是中国在岸债券发行中唯一一家同时担任主承销商与簿记行的外资行，至今已主导完成六笔交易。
再举一个例子，2020年，德银从中国证监会获得了中国证券基金投资基金托管资格，今年10月，德银中国完成证券投资基金托管项下首单业务，为一家境内基金公司提供全球标准的一站式托管服务。
今年8月，中国人民银行批准德银参与到碳减排支持工具当中。德银是获批的两家外资行之一。10月20日，德银接到中国人民银行的通知，申请的第一笔的碳减排支持工具的贷款已经获批。这表明中国在不断扩大对外开放，且德银也是实实在在地参与进来，是其中非常大的获益者。
中新网：改革开放40年，中国金融无论在规模、结构、业态，还是在功能、竞争力和国际影响力等方面都发生了重大而深刻的变革。这给德银带来了哪些发展机会？
朱彤：首先，在中国与国外的经济周期存在差异的背景下，中国的熊猫债市场变得越来越有吸引力，越来越多的海外发行人有兴趣到中国来发行债券，我认为这对中国债券市场的发展是一件好事。既可以让发行人投资者更加拓宽范围，更加多元化，也有助于人民币国际化的进程。
在这个过程中，作为A类主承销商资格的拥有行，德银当仁不让要在熊猫债发行方面发挥最大的能力。这是我们非常看好，也非常重视的业务亮点。
第二，德银非常看好中国的财富管理市场。中国改革开放40年以来，经济蓬勃发展，人民生活越来越好，老百姓的财富积累越来越多。因此中国需要更好的财富管理服务，而德银在这方面也有专业能力，非常希望能参与到为中国的财富管理市场添砖加瓦的行列中来。
最后，德银看好绿色金融与可持续投融资的发展前景。为什么德银能在这个方面发挥作用？一方面是基于欧洲银行对于绿色金融ESG一贯的重视，德银有强大的内驱动力。另一方面，随着中国“双碳”目标的宣布，绿色金融在中国也成为一个重要话题。内外的合力，能够推动德银在绿色金融领域取得更大的进展。
此外，作为中国和欧洲在碳减排和绿色金融领域的桥梁之一，德银能够帮助中欧在碳减排、绿色金融和绿色经济的领域更加深化和扩大合作。
中新网：作为德国最大的银行和世界上最主要的金融机构之一，德银为跨国企业来华发展和中国企业“走出去”提供了哪些支持？德银在连接中国和全球资本市场中发挥着哪些作用？
朱彤：德银最重要的业务特点之一就是“引进来、走出去”。“引进来”最初是引入德国企业，跟随德企来到中国，后来也有许多欧洲、亚洲的企业，都成为德银在中国的客户。
“走出去”指的是随着中国融入全球化，中国企业越来越走向世界，德银也陪伴中国企业走出去，走到世界各地。
在跨境投融资方面，我们发现，客户的需求越来越大，而德银在相关方面有非常深厚的实力以及经验。因此，在这方面，不管是在“引进来”还是“走出去”，我们都可以为中外客户提供最佳的服务。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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